研究證明，外在因素，如生活方式和飲食，對于控制人類健康衰老和長壽至關(guān)重要。
最近的報告表明，隨著年齡的增長，生態(tài)失調(diào)會增加，老年人的腸道微生物群富含促炎共生體，有益微生物減少。由此可見，生態(tài)失調(diào)與衰老密切相關(guān)，有研究表明[ 1 ]，生態(tài)失調(diào)會引發(fā)一系列病理和炎癥事件。包括受微生物群影響的代謝物水平的改變、胃腸道的功能和完整性受損以及腸道滲漏增加等，會增強全身炎癥。01
腸道菌群變化：衰老的內(nèi)在因素
人類腸道微生物群是一種共生微生物“超有機體”，這種超有機體與人體共同進化以提供許多基本和互利的功能。它們支持食物的消化和吸收，將纖維代謝成具有生物活性的短鏈脂肪酸 (SCFA)，產(chǎn)生維生素和營養(yǎng)物質(zhì)，維持腸道完整性，調(diào)節(jié)宿主免疫力，并直接和間接地保護免受病原體侵害[ 2 ]。腸道微生物群被認為是免疫穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子[ 3 ]。微生物群還支持維持腸道粘液層，并誘導 B 細胞產(chǎn)生各種因子和分泌型 IgA，以促進其自身生長并抑制病原體。
近期研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的組成決定了老年人的炎癥和可能的壽命。年輕成人腸道的管腔，特別是粘蛋白層，被多種共生微生物定殖，這些微生物與宿主以共生關(guān)系共存。其中艾克曼菌，支持腸道屏障完整性，從而防止?jié)B漏和炎癥。
體弱的老年人表現(xiàn)出腸道菌群失調(diào)加劇，有益共生細菌嚴重減少，如嗜粘液阿克曼氏菌和產(chǎn)生 SCFA 的細菌，以及機會性和潛在促炎共生微生物的顯著增加。它導致腸上皮完整性受損，增加腸道滲漏和機會性細菌和內(nèi)毒素易位進入循環(huán)，導致一系列炎癥事件，增加發(fā)生衰老相關(guān)疾病的風險，從而促進與衰老相關(guān)的發(fā)病率和過早死亡。而百歲老人的微生物群雖發(fā)生了變化，但其多樣性和有益的共生菌得以保留，從而控制了明顯的炎癥并支持健康老齡化。
圖：老年人與相關(guān)疾病的發(fā)生機制
老年人腸道生態(tài)失調(diào)會增加與衰老相關(guān)疾病的風險。腸道菌群的組成隨著年齡的增長而變化，導致老年人出現(xiàn)輕度炎癥。
此外，其他因素會加劇這種變化，例如抗生素的攝入和飲食。最近對人類糞便微生物群進行測序的報告顯示，胃腸道微生物的組成受到人類個體間、種族、地理和生活方式差異的影響。在患有病態(tài)肥胖的人中，腸道中的微生物組成從提供益處轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^至少部分損害腸上皮完整性而引起有害炎癥。類似的微生物群變化也會發(fā)生在衰老過程中，并且被認為是各種病理和疾病的原因，例如虛弱、神經(jīng)退行性變、胰島素抵抗和 2 型糖尿病 (T2D)、癌癥、心血管疾病和阿爾茨海默病。意大利和中國老年人微生物群測序的最新結(jié)果表明：微生物群變化可能是衰老過程的內(nèi)在因素。02
腸道菌群會隨年齡發(fā)生變化
腸道微生物群是一個由細菌、古生菌、真核菌和病毒組成的內(nèi)源性生態(tài)系統(tǒng)，其中厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門四種菌群門占微生物總數(shù)的 98%。
嬰兒出生后，胃腸道的微生物定植開始于獲得以雙歧桿菌屬為主的幾種微生物類型[ 6 ] 。嬰兒微生物群是不穩(wěn)定的，其微生物定植過程受分娩和護理方式、藥物、遺傳背景[ 7,8,9,10,11,12,13,14 ]年齡和地理/文化傳統(tǒng)的影響[ 6 ]。當兒童在 3 歲左右開始吃“固體食物”并逐漸多樣化時，腸道微生物群會趨于穩(wěn)定[ 6,7,14,15,16 ] 。腸道開始有多樣化微生物定殖，包括 11 種雙歧桿菌和乳酸桿菌的混合物[ 17 ]。成年人的腸道微生物群以厚壁菌門和擬桿菌門以及較小比例的放線菌門、變形菌門和疣微菌門為主[ 19 ]。對來自四個國家的人類糞便宏基因組的測序分析發(fā)現(xiàn)，飲食是微生物組成和功能的主要驅(qū)動因素 [ 18,20 ]。
針對意大利百歲老人（99-104 歲）和百歲老人（105-109 歲）的研究表明，存在以瘤胃球菌科、毛螺菌科和擬桿菌科為主的不同核心微生物群。
針對中國百歲老人的獨立研究表明，極端衰老與毛螺菌科和瘤胃球菌科的豐度呈負相關(guān)[ 21,22 ]。有趣的是，意大利和中國對百歲老人的研究發(fā)現(xiàn)，長壽老人的微生物群落豐富度高，包括與健康相關(guān)的菌屬和科的豐度，例如顫螺菌屬、克里斯滕森菌科、阿克曼氏菌屬和雙歧桿菌屬[ 5,22 ]。總體而言，盡管存在顯著的個體差異和外部因素的影響 [ 4,6 ]，但隨著人們年齡的增長，腸道微生物群的組成會逐漸變化 [ 24 ] 。- 百歲老人腸道內(nèi)的特定腸道菌群，如瘤胃球菌科、毛螺菌科和擬桿菌科數(shù)量豐富；
- 健康的衰老可能會受益于保持腸道中豐富的共生微生物。
總之，腸道共生微生物的多樣性減少，通常表現(xiàn)為促炎成員增加和有益微生物富集減少，可能對健康衰老和長壽產(chǎn)生不利影響。
03
腸道菌群代謝物與衰老關(guān)聯(lián)密切
短鏈脂肪酸SCFA 為共生微生物、免疫細胞和結(jié)腸上皮提供能量，并誘導粘液的產(chǎn)生。例如，它們保護上皮屏障功能，支持各種有益共生微生物的生長，并促進免疫耐受和腸道穩(wěn)態(tài)[ 29 ]。短鏈脂肪酸還通過直接刺激免疫細胞來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。丁酸鹽可誘導單核細胞分化為巨噬細胞以及巨噬細胞的代謝和轉(zhuǎn)錄變化，激活 CD8 + T 細胞的效應(yīng)功能，從而增強其殺菌功能 [ 30 ]。
短鏈脂肪酸SCFA 是由許多菌群與共生菌群協(xié)同工作產(chǎn)生 [ 31]，并發(fā)揮相應(yīng)的功能。例如丁酸鹽可改善腸上皮細胞 (IEC) 的屏障功能并保護它們免受通過激活缺氧誘導因子 1α [ 32 ]引起艱難梭菌毒素損傷。梭菌簇、雙歧桿菌和其他與健康相關(guān)的菌群，刺激 IEC 誘導粘液產(chǎn)生，這是保護腸道屏障完整性和支持其他有益共生體所必需的[ 33、34、35 ]。因此，有益菌的減少會導致腸道菌群失調(diào)并損害腸道上皮完整性，從而增加腸道滲漏和全身性內(nèi)毒素血癥。
在老年人中，碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生的 SCFA 水平降低，而蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)生的代謝物（支鏈脂肪酸、氨和酚類）增加，表明從糖酵解發(fā)酵轉(zhuǎn)變?yōu)椴焕牡鞍姿饣顒?[ 36 , 37 ]。這種轉(zhuǎn)變隨著老年人年齡的增長而逐漸發(fā)生 [ 31 ]，并且使用抗生素或低纖維飲食可能加速生態(tài)失調(diào) [ 36 , 38 , 39]。SCFA 水平的降低增強了對中性致病菌和病原體的易感性。
老年人和百歲老人的腸道中雙歧桿菌屬的豐度顯著降低 [ 6 ,25 , 26]，這說明炎癥增加與衰老相關(guān)的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。
有研究表明，通過補充益生菌、益生元，腸道菌群移植等方式調(diào)節(jié)腸道菌群，可使其產(chǎn)生良性代謝物，實現(xiàn)腸道微環(huán)境的改善，增加腸道微生物多樣性，減輕炎癥發(fā)生，從而有望實現(xiàn)延緩衰老的目的。
04
結(jié)束語
盡管個體間的生活方式存在顯著差異，但老年人腸道微生物群的組成明顯不同于年輕人和中年人。微生物組成的轉(zhuǎn)變與免疫失調(diào)的發(fā)作和衰老相關(guān)病癥的表現(xiàn)相吻合。在體弱的老年人，腸道微生物群的組成顯示出生態(tài)失調(diào)的跡象，例如由于促炎共生體的積累和有益微生物的減少，其群體的多樣性顯著下降。有益微生物的減少，特別是粘蛋白產(chǎn)生的支持者和 SCFA 的產(chǎn)生者，對引發(fā)炎癥事件至關(guān)重要，例如腸道屏障完整性受損和腸道滲漏增加，內(nèi)毒素血癥和隨后的炎癥和與衰老相關(guān)的疾病。就像老化的果蠅一樣，腸道通透性會增加死亡率[38]，因此我們提出腸道菌群失調(diào)和滲漏是老年人過早死亡的主要原因。生活方式的改善可以緩解炎癥、延緩衰老的事實表明，外在操縱可以控制老年人的病痛，以保持健康老齡化，揭示了與衰老相關(guān)的病理是可逆的。
例如，通過恢復A. muciniphila、補充丁酸鹽或滅活老年小鼠和獼猴中的 4BL 細胞和單核細胞，可以逆轉(zhuǎn)腸道微生物群誘導的炎癥和隨之而來的胰島素抵抗增加 [23]。因此，目前越來越多的人將研究重點聚焦于腸道微生物，希望通過調(diào)節(jié)腸道微生物來延緩衰老步伐或?qū)崿F(xiàn)健康衰老。經(jīng)過人們多年研究發(fā)現(xiàn)，通過補充益生菌，益生元（益生菌的食物）以及進行腸道菌群移植可以改善腸道微環(huán)境，緩解機體炎癥，在不久的將來，可能會被證實通過調(diào)節(jié)腸道菌群的方式來實現(xiàn)“青春永駐”。
