腸道菌群如何促使阿爾茲海默癥發(fā)??？

近十幾年，腸道菌群引起了科學界的廣泛關注，了解腸道菌群如何影響“微生物-腦-腸”軸一直是重要研究主題?！拔⑸?腸-腦”軸是腸道和大腦之間傳導神經、免疫、內分泌和代謝信號的雙向通訊途徑。在幾種神經精神疾病中均發(fā)現(xiàn)了腸道菌群的組成異常，如孤獨癥譜系障礙、抑郁癥、帕金森癥和阿爾茨海默癥等。

阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease,AD）是一種慢性進行性神經退行性疾病，影響大腦皮層和海馬的廣泛區(qū)域。

腸道菌群可隨機體年齡的增長表現(xiàn)出明顯的差異性，老年人群腸道菌群的多樣性降低，并且，老年人群免疫力降低、腸道易感性增加均影響了腸道菌群構成和分布。腸道菌群組成改變可導致腸道屏障破壞，引發(fā)腸道炎癥，進而誘導AD的發(fā)生。

有關AD的發(fā)病機制目前仍未明確，對該病的預防和治療尚無有效手段，最近研究表明腸道菌群在調節(jié)腸道和大腦功能方面起關鍵作用，探究腸道菌群與AD的關系可為AD的防治提供新的策略和思路。

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阿爾茲海默癥（AD）患者腸道菌群顯著改變

2021年，美國健康中心發(fā)表了一篇文章，概述了腸道菌群影響AD相關大腦功能的作用機制。

每個人的腸道菌群都是獨一無二的，在20-60歲的成人階段，腸道菌群是高度穩(wěn)定的，然而，在生命的兩個極端，腸道菌群的組成特征是不同的。

圖1 不同年齡段和AD患者腸道菌群組成的變化

• 成年人腸道菌群以厚壁菌門為主，擬桿菌門第二，放線菌門第三，厚壁菌門/擬桿菌門比值為10.9；

  
  

• 大部分老年人群中，擬桿菌門占大部分，其次是厚壁菌門，厚壁菌門/擬桿菌門比值降至0.6；

  
  

• AD患者腸道菌群瘤胃球菌科、雙歧桿菌科、梭菌科、Turicibacteraceae、消化鏈球菌科較少；擬桿菌科、理研菌科和Gemellaceae 較多。

腸道菌群在老年群體中的顯著變化與AD的發(fā)生密不可分，了解老年人的基線腸道菌群譜有助于研究腸道菌群參與影響AD發(fā)生的機制，腸道菌群的變化可能預示著AD的早期階段。

02

"微生物-腸-腦"軸在阿爾茲海默癥（AD）發(fā)病機制中的作用

2020年，吉林大學第一醫(yī)院在分子神經生物學期刊上發(fā)表了一篇綜述，概述了腸道菌群失調對AD的影響。

腸道菌群與大腦之間可以獨立或協(xié)同工作，交流包括代謝、內分泌、神經和免疫途徑。

• 腸道菌群代謝物（如短鏈脂肪酸等）可以到達大腦以調節(jié)神經功能；

  
  

• 腸道菌群與下丘腦-垂體-腎上腺軸相互作用，調節(jié)腎上腺皮質激素或皮質酮激素等，調節(jié)大腦功能和腸道菌群組成；

  
  

• 迷走神經的直接激活，將腸道菌群對各種刺激做出的反應等信息傳遞到大腦，影響大腦功能；

  
  

• 脂多糖（LPS）等腸道菌群代謝產物可以激活外周免疫系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)，介導多種神經生理過程，包括維持血腦屏障完整性、神經發(fā)育、神經傳遞和中樞神經系統(tǒng)免疫激活。

圖1. 微生物-腸-腦軸在AD發(fā)病機制中的作用

腸道菌群失調導致有益物質，如乙酸、丙酸、丁酸等短鏈脂肪酸減少；有害物質如淀粉樣蛋白和三甲胺N-氧化物增加，導致腸黏膜屏障和血腦屏障變得通透，激活外周免疫反應，導致神經炎癥，并增加淀粉樣斑塊形成，促進AD疾病進展。

"微生物-腸-腦"軸對維持大腦穩(wěn)態(tài)至關重要，腸道菌群通過代謝、內分泌、神經和免疫途徑與大腦連接起來。腸道菌群失調可能會加劇AD發(fā)展過程中的淀粉樣蛋白聚集和神經炎癥。

03

腸道菌群的組成與阿爾茲海默癥（AD）發(fā)病機制的關系

泰國清邁大學和印度阿拉加帕大學，在2020年發(fā)表了一篇總結腸道菌群與AD發(fā)病機制的文章。

外在因素（飲食、生活方式、感染）和內在因素（遺傳、代謝物、免疫反應和激素）影響腸道菌群的組成，進而影響產生的神經遞質或代謝產物（膽堿、色氨酸、短鏈脂肪酸）等。腸道菌群組成的改變會促進脂多糖（LPS）和淀粉樣蛋白的釋放，導致AD的發(fā)生發(fā)展。

圖1.腸道菌群和AD發(fā)病機制的關系

衰老導致腸道菌群組成發(fā)生變化，促炎菌豐度高，抗炎菌豐度低，誘發(fā)局部和全身炎癥，導致胃腸道通透性增加，損害血腦屏障功能，從而促進神經炎癥、神經元損傷和死亡。

當胃腸道上皮和血腦屏障都變得更具有滲透性時，LPS和淀粉樣蛋白可直接通過受損的胃腸道或血腦屏障，通過LPS和淀粉樣蛋白觸發(fā)的細胞因子或其他促炎小分子間接通過這些保護性生理屏障，導致AD發(fā)病。

腸道菌群紊亂會顯著影響炎癥機制，并導致AD中的神經炎癥、神經元損傷和神經元死亡；還會通過淀粉樣蛋白、LPS和其他內毒素促進AD發(fā)病。因此，恢復健康的腸道菌群可能是預防和治療AD的一種新方法。

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腸道菌群介導阿爾茲海默癥（AD）炎癥通路

2021年7月，上海交通大學發(fā)表了最新的綜述，系統(tǒng)性地闡述了腸道菌群通過多種炎癥途徑在AD的發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用。

神經炎癥和全身性炎癥都可通過破壞神經元來加速AD的病程，干擾大腦的免疫過程，并進一步促進AD進展。

圖1 AD中腸道菌群通過炎癥途徑的機制

AD患者腸道中，促炎菌增多，抗炎菌減少；促炎性成分LPS、淀粉樣蛋白和支鏈氨基酸的產生增加；抗炎代謝產物短鏈脂肪酸、膽汁酸和神經遞質減少。這些變化促進AD全身炎癥和神經炎癥，有助于β淀粉樣蛋白的產生，增加Tau蛋白的聚集和神經元損傷，減緩神經恢復。

炎癥，包括神經炎癥和全身炎癥，已經被證實在AD的進展和發(fā)病機制中起著至關重要的作用，炎癥通路也是”微生物-腸-腦”軸相互之間的重要橋梁之一。探究腸道菌群在AD進展和發(fā)病中的炎癥，有助于提供對AD的干預措施。

小結

在衰老的過程中，人體的腸道菌群、免疫系統(tǒng)和腸道黏膜屏障、血腦屏障、“微生物-腸-腦”軸都在發(fā)生變化，腸道菌群組成、代謝產物的改變以及與之相關的機體炎癥狀態(tài)，激活神經免疫-炎癥反應，β淀粉樣蛋白生成增加、tau蛋白過度磷酸化，從而誘導并加重AD。明確腸道菌群在AD發(fā)病機制和病情進展中的地位和作用，可為AD預防和治療提供新的策略和思路。