動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腸道菌群與阿爾茲海默癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)

阿爾茲海默癥是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率逐年增高。

隨著“微生物-腦-腸”軸理論的提出，越來(lái)越多的研究指出，阿爾茲海默癥的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群構(gòu)成及其代謝產(chǎn)物密切相關(guān)。然而，以患者本身作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，進(jìn)而深入探討疾病的發(fā)生機(jī)制及治療方式，進(jìn)展較為緩慢，在倫理學(xué)和方法學(xué)上受到限制，且存在一定局限性。

因此，借助動(dòng)物模型進(jìn)行研究，可有意識(shí)地改變?cè)谧匀粭l件下不可能或不易排除的因素，以便更準(zhǔn)確地觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果，更有效地研究阿爾茲海默癥的治療策略，減輕阿爾茲海默癥患者家庭的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

接下來(lái)分享的四篇文獻(xiàn)，應(yīng)用阿爾茲海默癥模型小鼠，進(jìn)一步證實(shí)了腸道菌群及其代謝產(chǎn)物或可參與了疾病的發(fā)生發(fā)展；未來(lái)，腸道菌群移植可能成為阿爾茲海默癥的治療方式之一。

01

丁酸梭菌可減輕小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，延緩阿爾茲海默癥疾病進(jìn)展

2020年，Sun Jing等在《Molecular nutrition & food research》雜志發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了丁酸梭菌在阿爾茲海默癥中的抗神經(jīng)炎癥作用機(jī)制。

研究結(jié)果為：

（1）應(yīng)用丁酸梭菌治療阿爾茲海默癥模型小鼠，可抑制小鼠腦中的β-淀粉樣蛋白沉積、小膠質(zhì)細(xì)胞激活及腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1的產(chǎn)生，預(yù)防小鼠認(rèn)知功能障礙；

（2）既往研究表明，幽門螺桿菌感染可增加阿爾茲海默癥的患病率。應(yīng)用丁酸梭菌治療阿爾茲海默癥模型小鼠，小鼠的幽門螺桿菌豐度顯著降低，S24-7科細(xì)菌豐度增加，丁酸鹽水平顯著升高（S24-7科細(xì)菌屬于擬桿菌門，具有抗炎作用，由于其分類尚不明確，有研究建議將其命名為Muribaculaceae ）。

（3）丁酸鹽處理的小鼠，其白細(xì)胞分化抗原11b和環(huán)氧化酶-2水平降低，表明丁酸鹽抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活；除此之外，丁酸鹽可通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，對(duì)抗阿爾茲海默癥的神經(jīng)炎癥。

研究結(jié)論為丁酸梭菌通過(guò)“微生物-腦-腸軸”的途徑，調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物丁酸鹽的含量，來(lái)減輕小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，從而延緩阿爾茲海默癥的進(jìn)展。

02

腸道菌群參與阿爾茲海默癥的發(fā)展

2017年，Harach T等在《Scientific reports》雜志發(fā)表了一項(xiàng)研究，評(píng)估了阿爾茲海默癥模型小鼠腸道菌群對(duì)β-淀粉樣蛋白形成的影響。

研究結(jié)果為：

（1）研究者對(duì)阿爾茲海默癥模型小鼠進(jìn)行了腸道菌群檢測(cè)，結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，其腸道菌群發(fā)生顯著改變，提示腦內(nèi)淀粉樣變與腸道菌群之間存在聯(lián)系；

（2）無(wú)菌小鼠與阿爾茲海默癥模型小鼠相比，無(wú)菌小鼠腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積減少，結(jié)果表明，腸道菌群可能參與了大腦淀粉樣變的進(jìn)展；

（3）將阿爾茲海默癥模型小鼠及野生型小鼠的腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示，接受阿爾茲海默病模型小鼠腸道菌群的無(wú)菌小鼠，其腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白形成更多，進(jìn)一步證實(shí)腸道菌群對(duì)大腦淀粉樣變的發(fā)展具有顯著影響。

研究結(jié)論表明，腸道菌群參與了淀粉樣變的發(fā)展，并進(jìn)一步提示腸道菌群可能參與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。

03

長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素影響阿爾茲海默癥疾病進(jìn)展

2016年，Minter Myles R等在《Scientific reports》雜志發(fā)表了一項(xiàng)研究，旨在驗(yàn)證在阿爾茲海默癥模型小鼠中，腸道菌群的多樣性可通過(guò)影響淀粉樣斑塊沉積的方式來(lái)減輕神經(jīng)炎癥的假設(shè)是否成立。

研究結(jié)果為：

（1）阿爾茲海默癥模型小鼠長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素治療，腸道菌群多樣性發(fā)生顯著改變，且循環(huán)細(xì)胞因子/趨化因子水平發(fā)生改變；

（2）抗生素處理的小鼠，腦內(nèi)淀粉樣斑塊沉積減少，但可溶性β-淀粉樣蛋白水平升高；

（3）抗生素處理的小鼠，斑塊局部膠質(zhì)反應(yīng)減弱，小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生顯著改變；

研究結(jié)論顯示，腸道菌群的多樣性可通過(guò)調(diào)節(jié)宿主的固有免疫機(jī)制，從而影響β-淀粉樣變，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

04

腸道菌群移植或可成為阿爾茲海默癥治療策略之一

2019年，Sun Jing等在《Translational psychiatry》雜志發(fā)表了一篇文章，評(píng)價(jià)了腸道菌群移植治療阿爾茲海默癥的療效。

研究結(jié)果為：

（1）腸道菌群移植可改善阿爾茲海默病模型小鼠的認(rèn)知功能缺陷，減少β-淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積，抑制tau蛋白過(guò)度磷酸化，從而緩解神經(jīng)炎癥；

（2）突觸功能異常與患者的認(rèn)知能力下降相關(guān)，腸道菌群移植后，模型小鼠的突觸后致密蛋白95和神經(jīng)突觸素1表達(dá)增加，表明腸道菌群移植可減輕小鼠的突觸功能障礙；

（3）腸道菌群移植治療可降低小鼠的白細(xì)胞分化抗原11b和環(huán)氧化酶-2水平，表明該治療可抑制神經(jīng)炎癥；且該治療逆轉(zhuǎn)了腸道菌群及其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸的變化，主要表現(xiàn)為，治療后小鼠體內(nèi)變形菌門數(shù)量減少，擬桿菌門數(shù)量增加，具有神經(jīng)保護(hù)作用的短鏈脂肪酸丁酸鹽水平顯著增加。

研究結(jié)論證實(shí)，腸道菌群移植可能成為阿爾茲海默癥的一種潛在治療策略。

小結(jié)

綜上所述，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在阿爾茲海默癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是臨床前研究的重要實(shí)驗(yàn)材料和對(duì)象；而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是臨床前研究的核心，是保證藥物研發(fā)成功和降低臨床研究風(fēng)險(xiǎn)的重要措施，期待未來(lái)可以挖掘出更多腸道菌群與疾病的相關(guān)研究，為疾病的臨床診治帶來(lái)更多新突破，造?；颊撸?/p>