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帕金森治療新突破,與6種菌群高度相關(guān)

帕金森是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,發(fā)病機制復雜,已知與遺傳因素、環(huán)境因素、神經(jīng)炎癥、氧化應激和線粒體功能障礙等因素有關(guān),但帕金森的確切機制仍然未知。

但越來越多的證據(jù)表明,腸道微生物群也可能參與了帕金森的發(fā)病,特別是超過 80% 的帕金森患者會出現(xiàn)各種嚴重的胃腸道癥狀,如便秘、惡心和嘔吐。


01
帕金森竟與6種腸道菌群有關(guān)

在來自11個國家的30項獨立的病例對照研究中發(fā)現(xiàn),帕金森患者和對照組之間腸道微生物組構(gòu)成存在顯著差異。

在這些研究中,最一致的發(fā)現(xiàn)是帕金森患者阿克曼屬(Akkermansia),雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)和乳桿菌屬(Lactobacillus)的細菌豐度增加,

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                                       帕金森動物模型腸道微生物組成變化

一項研究發(fā)現(xiàn),由魚藤酮誘導的帕金森小鼠盲腸粘膜中擬桿菌(Bacteroides)和厚壁菌(Phylum Firmicutes)的相對豐度增加,而放線桿菌(Actinobacteria)和雙歧桿菌(Bifidobacterium)的相對豐度下降。

另外,接受帕金森患者腸道微生物群的無菌ASO小鼠運動功能障礙加?。ˋSO小鼠:一種過表達帕金森的轉(zhuǎn)基因小鼠)。

接受來自正常小鼠糞菌移植(FMT)的帕金森模型小鼠,其運動功能和紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)水平的損害減輕,腸道和大腦中的炎癥反應也減輕。

02

腸道菌群

調(diào)節(jié)腸-腦軸改善帕金森


研究表明路易體(α-突觸核蛋白的異常積累)是帕金森的病理標志,首先在腸神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)育,然后可以通過迷走神經(jīng)遷移到大腦。

動物研究表明,改變的腸道菌群可能導致帕金森病理學。

一項研究表明,在存在 α-突觸核蛋白的帕金森小鼠模型中,與在腸道中沒有細菌的無菌環(huán)境中飼養(yǎng)的相同小鼠相比,具有某些腸道菌群的小鼠大腦中存在更多的 α-突觸核蛋白積累(也稱為路易體,帕金森的病理標志)。這支持了這樣一種理論,即大腦中異常的 α-突觸核蛋白積累會被腸道中的特定腸道菌群增強。

其他研究表明,將帕金森小鼠的腸道菌群移植到正常小鼠體內(nèi),導致正常小鼠運動功能受損和腦多巴胺下降。特定微腸道菌群可能是導致大腦帕金森病理學不可或缺的調(diào)節(jié)。

腦腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化道之間的雙向通訊。微生物群可以通過微生物群-腸道-腦軸到達整個身體,尤其是大腦。


微生物-腸-腦軸主要包含三個通路:神經(jīng)通路、神經(jīng)內(nèi)分泌通路和免疫通路。

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圖: 腸道菌群與大腦的多種作用模式

  • 腸道微生物群影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分泌;
  • 腸道微生物群影響神經(jīng)肽的濃度和功能;
  • 腸道菌群調(diào)節(jié)腸道屏障和血腦屏障的功能,通過免疫途徑影響大腦。
  • 微生物群的生物活性產(chǎn)物也會影響微生物群-腸-腦軸。


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2021年,《Frontiers》期刊上發(fā)表一項研究論文,重點闡述了腸道菌群在帕金森病中的作用機制。


腸道菌群在帕金森病中有下述幾種作用機制:


  • 帕金森癥患者的脂多糖增多,可以在體內(nèi)產(chǎn)生強烈的促炎反應,促使神經(jīng)膠質(zhì)激活和促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10增加,導致黑質(zhì)致密層多巴胺能細胞變性和丟失,損傷中樞系統(tǒng)神經(jīng)元;


  • 腸道菌群的代謝產(chǎn)物——短鏈脂肪酸,會影響血腸通透性和血腦屏障,而屏障的破壞又會導致腸道菌群代謝物向大腦的轉(zhuǎn)移,導致腦神經(jīng)炎癥;


  • 在研究腸道菌群和帕金森癥機制的過程中,學者在研究中還“意外”發(fā)現(xiàn),帕金森患者的腸道菌群多樣性與健康人存在明顯差異,尤其是乳酸桿菌科和疣微菌科等菌群的豐富度增高,而毛螺菌科等抗炎菌數(shù)量很低。

對此學者認為,某些致病菌會增加帕金森患者體內(nèi)的內(nèi)毒素,促進體內(nèi)炎性細胞因子的釋放,并隨著血液循環(huán)通過血腦屏障,進一步誘發(fā)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)死亡。

03

調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善帕金森癥狀


針對微生物-腸-腦軸改善帕金森,通過腸道菌群移植、益生菌、益生元、健康飲食或健康生活方式改善腸道菌群,以調(diào)節(jié)菌群-腸-腦軸功能,促進帕金森恢復,將是未來一個很有前景的領(lǐng)域。


1、飲食

隨著飲食的改變,微生物豐度和發(fā)酵產(chǎn)物(如短鏈脂肪酸和植物化學物質(zhì))的生產(chǎn)會發(fā)生明顯的變化。飲食還可以影響腸道菌群的組成,通過腸腦軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)活動。

其中地中海飲食(mediterranean diet)模式為人們所熟知,它是一種健康的飲食模式,特點是大量的植物性食物,如水果、蔬菜、谷類、豆類、堅果、面包,低中量乳制品,以橄欖油為脂肪的主要來源,低中量的魚和肉,低量紅肉,多用香料代替鹽。

一項病例對照研究表明,地中海型飲食依從性越高,PD發(fā)生的幾率越低(p=0.010),地中海型飲食評分越低,帕金森發(fā)病年齡越早(p=0.010),但無法說明低地中海飲食依從性是帕金森狀態(tài)的結(jié)果還是其原因。

隊列研究JL32發(fā)現(xiàn)堅持地中海飲食與前驅(qū)帕金森的低發(fā)病率顯著相關(guān)(p<0.001),地中海飲食評分每增加一個單位,前驅(qū)帕金森的患病概率降低2 %(p<0.001),表明地中海飲食模式對帕金森的益處。

2、益生菌

益生菌已經(jīng)被證明在刺激腸道動力和減少胃腸功能障礙方面是有效的。

益生菌具有產(chǎn)生潛在抗氧化劑和生物活性分子的能力,因此能夠減少自由基和氧化應激,益生菌可能通過增加腸道中SCFAs的產(chǎn)生來改善C反應蛋白和氧化應激。

益生菌可以通過增強腸上皮的功能以阻斷病原體、影響免疫炎癥、產(chǎn)生代謝物以發(fā)揮作用等途徑對宿主的健康狀況有重要影響。

益生菌可能是通過改變帕金森相關(guān)微生物組成,改善胃腸道功能,從而減少腸道滲漏、細菌易位和相關(guān)的神經(jīng)炎癥的有力工具。

3、腸道菌群移植

腸道菌群移植可以重建腸道菌群,改變腸道微生物多樣性,全面、廣泛地恢復腸道異常菌群。

腸道菌群移植對腸道微生物的調(diào)控可能通過腸道微生物經(jīng)免疫、內(nèi)分泌、代謝和神經(jīng)途徑影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀或進展。

從動物實驗上看,研究發(fā)現(xiàn)帕金森患者的微生物群定殖α-syn高表達小鼠可增加其運動功能障礙。

此外,這些小鼠表現(xiàn)出SCFA譜的改變,乙酸鹽濃度較低,丙酸鹽和丁酸鹽濃度較高,提示微生物群的改變是帕金森的一個必要危險因素。

Zhou等人發(fā)現(xiàn)將接受腸道菌群移植治療的正常小鼠的糞便微生物移植到抗生素預處理的帕金森小鼠體內(nèi),可提高受體帕金森小鼠的多巴胺水平,提示腸道微生物區(qū)系參與了腸道菌群移植對帕金森的神經(jīng)保護作用。

目前這種治療方法,有效性已在帕金森癥實驗中得到驗證。腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病如孤獨癥、注意力缺陷多動障礙、阿爾茲海默癥、癲癇等疾病中也有研究。

無論如何,這些研究發(fā)現(xiàn)也為未來的研究者們指明了方向,為開發(fā)靶向菌群的干預和治療提供了一些指導。


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